Lack of sleep had made him irritable.

lack 是名词，意思是"缺乏、不足"。 of 是介词，表示所属关系或属性关系，在这里连接两个名词。 lack of 是一个固定搭配，表示"缺少...、...的缺乏"，后面接名词。lack of sleep 就是指"睡眠不足"。